Nature:揭示肝脏干细胞来源

   霍华德休斯医学研究所(HHMI)的科学家们发现了生成功能性肝细胞的肝脏干细胞。这一研究工作解开了关于肝脏中新细胞起源的一个长期的谜题,即便在健康器官中随着细胞的死亡肝脏也必须不断地补充新细胞。

  研究的领导者、HHMI研究员、斯坦福大学Roel Nusse说:“我们解开了一个非常古老的问题。我们证实像其他需要补充失去细胞的组织一样,肝脏中具有一些干细胞,在即便没有损伤或疾病的情况下也能够增殖并生成成熟细胞。Nusse和同事们将他们的研究结果发布在8月5日的《自然》(Nature)杂志上。

  肝脏主要是由肝细胞构成,这些高度特化的细胞承担着这一器官许多的任务,包括储存维生素和矿物质,清除毒素,帮助调控血液中的脂肪和糖。随着这些细胞死亡,它们会被健康的新肝细胞所替代。Nusse说,此前从未确定过这些新细胞的来源。

  干细胞是一类能够补充自身细胞群体,并维持了发育为更特化细胞潜能的细胞,它们为随着时间的推移自然丧失细胞的皮肤、血液和其他组织提供新细胞。但此前未能在肝脏中找到干细胞。一些科学家们推测,成熟干细胞有可能是通过细胞分裂维持了它们的细胞群。但Nusse认为,成熟细胞已如此特化来执行肝脏的工作,它们有可能丧失了分裂能力。

  他解释说:“分化的肝细胞扩增了它们的染色体。也就是说,细胞的每条染色体均超出平常的两个拷贝。这使得细胞能够生成更多的蛋白,但却损害了它们的分裂能力。”

  Nusse实验室将焦点放在了干细胞命运的重要调控因子——一个叫做Wnts的蛋白家族上。为了找到并追踪各种组织中的干细胞,他们开发出了一种小鼠,采用一种荧光蛋白标记出了响应Wnt信号的细胞。几年前,他们决定利用这些小鼠来搜寻肝脏中的干细胞。

  加州大学旧金山分校肝脏中心胃肠病学家Bruce Wang在Nusse实验室做访问学者时开展了这些实验。Wang一开始在遗传工程小鼠肝脏中寻找了荧光标记的Wnt响应细胞,并最终发现它们聚集在肝脏中央静脉周围。

  在他们知道要关注的细胞之后,科学家们追踪了这些荧光标记细胞的行为。他们注意到,随着时间的推移,他们追踪的细胞快速地分裂,不断地补充着自身细胞群。之所以有这种可能,因为不同于成熟肝细胞,标记细胞每条染色体只有两个拷贝。通过在长达一年的时间内追踪这些干细胞的后代细胞,科学家们发现它们发生了改变,具有了一些特化细胞特征,并扩增了成熟肝细胞基因组。“这符合干细胞的定义,”Nusse说。

  正如预期的那样,肝脏干细胞需要Wnt信号来维持它们的干细胞身份。Nusse研究小组发现,中心静脉壁上的内皮细胞向组织中释放了Wnt分子。无法触及这一信号的干细胞很快会丧失它们分裂生成新干细胞的能力,开始发育为成熟肝细胞。Nusse说,这与干细胞已知在其他组织中的行为表现相一致。

  Nusse说,实验室现正在调查新发现的干细胞是如何促成损伤后肝组织再生的,它对于探索相对于较成熟的肝细胞,肝癌是否更倾向起源于这些复制细胞也将具有重要的意义。

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